Terapias para la Diabetes Basadas en la Incretina Vistas Como Una Opción “Modestamente Efectiva”

By Crystal Phend, Staff Writer, MedPage Today Reviewed by Zalman S. Agus, MD; Emeritus Professor at the University of Pennsylvania School of Medicine. Julio 10, 2007
BOSTON, Julio 10 – Las terapias basadas en la incretina ofrecen una alternativa a los agentes hipoglicémicos para la diabetes tipo 2 con poco o casi ninguna ganancia de peso, mostrada por un meta análisis.
Puntos de Acción
§ Explicar a los pacientes interesados que las terapias con incretina son un relativamente nuevo tipo de tratamientos para la diabetes tipo 2.
§ Informar a los pacientes que la eficacia y seguridad a largo término con incretina aún siguen en estudio.
Ahora bien, solo se siguieron tres de las 29 pruebas revisadas en los pacientes después de un mes de tratamiento, dijo Anastassios G. Pittas, M.D., del Tufts-New England Medical Center, y colegas.
Y aún en pruebas a corto plazo hubo un incremento en ciertas infecciones (RR 1.2 para nasofaringitis y 1.5 para infección del tracto urinario) y de cefaleas con las terapias con incretina, lo reportaron en el número del 11 de julio en la revista Journal of the American Medical Association.
"El seguimiento cuidadoso post-mercadeo de los eventos adversos—y una evaluación continua en estudios a largo plazo y en la práctica clínica son requeridos para determinar el papel de esta nueva clase entre las farmacoterapias actuales para la diabetes tipo 2,” escribieron los autores.
Las terapias con incretina usan péptidos intestinales liberados en la presencia de glucosa o nutrientes en el intestino para aumentar la secreción de insulina estimulada por la glucosa. El efecto de la incretina esta compuesto primariamente de 2 péptidos, el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido semejante al glucagon 1 (GLP-1). Las incretinas son rápidamente inactivadas por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), resultando en una muy corta vida media (minutos).
Ellos entraron al mercado en abril del 2005 con la aprobación de la FDA de la exenatida (Byetta), un receptor análogo al péptido semejante al glucagon (GLP-1) inyectable. La sitaglipina (Januvia), y un inhibidor oral de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), que siguieron con su aprobación en octubre del 2006.
Otros están en la última etapa de desarrollo, incluyendo el inhibidor de la DPP4 vildagliptina (Galvus) y el análogo de la GLP-1 liraglutida. Dijeron los investigadores.
Para clarificar la seguridad y eficacia general de estos agentes, los investigadores condujeron una revisión sistemática y un meta análisis de 29 pruebas controladas aleatorias.
Las pruebas tenían al menos 12 semanas de duración y reportaron los datos de hemoglobina A1c (HbA1c) en adulto sin embarazadas con diabetes tipo 2.
Eran ocho pruebas publicadas aleatorias de un total de 3,139 pacientes para un análogo a GLP-1 más una terapia existente inadecuada o un control (placebo, metformina, o insulina de marca abierta). Un estudio usó una formula de larga acción de un análogo GLP-1 en 45 pacientes.
Trece pruebas publicadas con 4,780 pacientes compararon un inhibidor DPP4 con un placebo ya sea en monoterapia o adicionando a la terapia. Otras cuatro pruebas con 3,053 pacientes compararon un inhibidor DPP4 con un agente hipoglucemiante la glipizida (Glucontrol), metformina, o una tiazolidinediona. Tres estudios fueron usados solo para ciertos meta análisis.
Las compañías farmacéuticas proporcionaron los fondos de todos los estudios.
La tasa de abandono fue alta (alrededor del 20%), primariamente debido al asunto del control glicémico con placebo y a los efectos colaterales gastrointestinales con la exenatida, dijeron los investigadores.
Ente los hallazgos en los análogos GLP-1, los investigadores reportaron:
La declinación de la HbA1c desde la línea basal fue significativamente mayor con los agentes GLP-1 en general que con el placebo (diferencia media ponderada −0.97%, 95% intervalo de confianza −1.13% a −0.81%).
Los niveles de HbA1c no fueron diferentes con exenatida que con insulina de etiqueta abierta en estudios de no inferioridad (diferencia media ponderada -0.06%, 95% CI -0.22% a 0.10%).
La eficacia en la HbA1c fue similar con liraglutida y ya sea en glimepirida a etiqueta abierta (Amaryl) o con metformina.
Era mas factible que los pacientes alcanzaran una HbA1c por abajo de 7% en exenatida que con placebo (índice de riesgo 4.2, 95% CI, 3.2 a 5.5) aunque no se comparó con insulina (RR 1.1, 95% CI 0.8 a 1.5).
Los análogos de GLP-1 redujeron la glucosa plasmática en ayunas significativamente mas que con placebo (diferencia media ponderada −27 mg/dL, 95% CI −33 a −21 mg/dL).
La glucosa plasmática e ayunas no se redujo mas con exenatida que con los estudios con insulina de etiqueta abierta (diferencia media ponderada 13 mg/dL, 95% CI −16 a 41 mg/dL).
Entre los hallazgos con los inhibidores de DPP4, los investigadores encontraron:
Los inhibidores DPP4 bajaron la HbA1c significativamente mas que los placebos en general (diferencia media ponderada −0.74%, 95% CI −0.85% a −0.62%) ya sea como monoterapia o adicionándola a la terapia.
La sitagliptina y la vildagliptina apareció que redujeron la HbA1c similarmente versus el placebo (−0.74% versus −0.73%).
Los inhibidores DPP4 fueron menos efectivos que otros agentes hipoglicémicos en reducir la HbA1c (diferencia media ponderada 0.21%, 95%CI 0.02% a 0.39%).
Los pacientes con inhibidores DPP4 alcanzaron una HbA1c inferior a 7% mas frecuentemente que aquellos con placebo (RR 2.5%, 95% CI 2.1 a 2.8).
Los inhibidores DPP4 redujeron la glucosa plasmática en ayunas mas que el placebo (diferencia media ponderada −18 mg/dL, 95% CI −22 a −14 mg/dL).
La sitagliptina redujo la glucosa plasmática en ayunas mas que la vildagliptina (diferencia media ponderada −22 versus −12 mg/dL).
Para ambos tipos de terapia con incretina, “la modesta efectividad puede, al menos en parte, ser también atribuida a los participantes, relacionándolo con una baja línea basal de HbA1c (alrededor de 8%),”escribieron el Dr. Pittas y sus colegas.
Los análogos de GLP-1 parecen promover pérdida de peso (diferencia media ponderada −2.37 kg versus control, 95% CI −3.95 a −0.78).
Los inhibidores DPP4 aparecieron “neutrales al peso,” de acuerdo a los autores, aunque ellos mostraron una pequeña ganancia de peso versus el placebo a los 30 días (diferencia media ponderada 0.5 kg, 95% CI, 0.3 a 0.7 kg).
La hipoglicemia fue relativamente rara con ambas clases, aunque mostraron otros efectos colaterales notables a corto plazo.
Los análogos GLP-1 incrementaron los efectos colaterales gastrointestinales (RR 2.9 para nausea y 3.2 para vomito).
Los inhibidores DPP4 incrementaron el riesgo de cefalea (RR 1.4) e infección (RR 1.2 para nasofaringitis y 1.5 para infección del tracto urinario), lo cual refuerza la preocupación de los efectos a largo plazo de estos agentes sobre su función inmune, dijeron los investigadores.
"Aunque le riesgo relativo que nosotros medimos fue pequeño, sus implicaciones en la práctica clínica son significativos” debido a que muchos pacientes tienen diabetes, dijeron los investigadores.
El riesgo de infección del tracto urinario con agentes DPP4 tuvo el potencial para incrementar la incidencia para un millón de casos por año, ellos agregaron, “colocando una carga significativa sobre el paciente individual y el sistema de cuidados de salud.
"Los individuos con diabetes ligera, sugiriendo una reserve de células beta pancreáticas adecuada, quienes están en riesgo de secuelas hipoglicémicas y necesitados de perder peso pueden beneficiarse con esta nueva clase,” concluyeron, pensando que la eficacia y seguridad a largo plazo permanece sin conocerse.
El estudio fue apoyado por fondos del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases y del Dr Gerald J. and Dorothy R. Friedman New York Foundation for Medical Research. Los investigadores no reportaron conflictos de intereses.
Fuente Primaria: Journal of the American Medical AssociationFuente de referencia: Amori RE, et al "Efficacy and Safety of Incretin Therapy in Type 2 Diabetes Systematic Review and Meta-analysis" JAMA. 2007; 298:194-206.

http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/Diabetes/dh/6118
Traducción: Dr. José Manuel Ferrer Guerra