Insulina Inhalada. Editorial del British Medical Journal

BMJ 2006;332:1043-1044 (6 May), doi:10.1136/bmj.332.7549.1043
Editorial
Insulina Inhalada
Adicionada a agentes orales, podría eventualmente remplazar a las inyecciones.
En enero del 2006 la US Food and Drug Administration aprobó la primera preparación de insulina inhalable para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2, esta preparación, comercializada por Pfizer, es una insulina regular, humana, pulverizada en seco contenida en un aerosol manejado mecánicamente por un dispositivo manual al momento de la inhalación. El polvo es pre-empacado en paquetes con una laminilla de 1 mg que proporciona 3 unidades de insulina y paquetes de 3 mg que proporcionan 9 unidades. Debido a que una unidad de insulina subcutánea corresponde a alrededor de 30 µg de insulina, la actividad de la insulina inhalada es solo alrededor del 10% de la insulina inyectada basándonos en el peso corporal.
La “ineficacia” en comparación con la insulina subcutánea supera la reproducibilidad de la dosificación. Primero, en pruebas clínicas la incidencia general de hipoglucemia –se ha visto que es comparable entre en las insulinas inhalada y subcutánea cuando se comparan con los niveles de control glicémico obtenidos. Sin embargo, la hipoglicemia severa fue más común y la hipoglicemia moderada menos común con los productos inhalados en las mismas pruebas. Esto obligue a hacer seguimientos a largo plazo. Segundo, los factores pulmonares (específicamente el estado de tabaquismo y el asma) afecta la absorción de la insulina inhalada, con absorción incrementada en fumadores y absorción disminuida en el asma. Por lo tanto, las poblaciones en las cuales la variabilidad de la absorción es muy grande (actuales y en recientes fumadores) no se consideran candidatos apropiados para terapia con insulina inhalada.
La insulina inhalada es de acción rápida, con un pico de exposición plasmática entre 30 y 90 minutos después de la dosificación (similar a los análogos de insulina de acción rápida). Ahora bien, la insulina inhalada tomada antes de los alimentos se ha observado que tiene un marcado efecto sobre la glicemia en ayunas en humanos que la insulina subcutánea pre-alimentos,1 sugiriendo una acción prolongada. También, en estudios sobre animales, la insulina inhalada se ha visto que tiene un menor efecto sobre la producción de glucosa hepática, con un correspondiente mayor efecto sobre el depósito de glucosa periférica, que la insulina regular infundida intravenosamente.2 Si acaso esto es aplicable a los humanos no se sabe.
Considerando la eficacia, las pruebas en fase 3 son razonablemente convincentes en que el control glicémico general cuando es valorado por la hemoglobina A1c es similar con la insulina regular subcutánea y los productos inhalados en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2. En pacientes con diabetes tipo 1, la insulina inhalada prepandrial ha sido estudiada en combinación con la insulina glargina, ultralenta al anochecer,3, y dos dosis diarias de insulina isófona (NPH).4 La eficacia en pacientes con diabetes tipo 2 ha sido valorada en pacientes sub-óptimamente controlados por dieta y ejercicio al azar a dosis máximas de rosiglitazona versus insulina inhalada pre-alimentos5 así como aquellos recibiendo tratamiento estable de insulina basal o en bolos.6 El efecto de la insulina inhalada pre alimentos cuando se adicionó a un régimen oral pre-existente fue estudiado en pruebas de fase 2 de pacientes en los cuales el tratamiento oral con sulfonilurea o metformina había fallado.7
Para la diabetes tipo 1, la insulina inhalada es fácilmente aceptada tanto por el público como por la comunidad medica. Es quizás sorprendente como frecuentemente individuos con larga estancia en diabetes tipo 1, se hayan adaptado a inyecciones múltiples diarias, es emocionante el potencial de necesitar de solo una dosis, la inyección de insulina de larga acción diariamente, con insulina inhalada remplazando las inyecciones antes de los alimentos.
El Mercado para la insulina inhalada en la diabetes tipo 2 es más complejo. La insulina inhalada ha estado bajo desarrollo por un número de años. Esto nos adentrará en una visión terapéutica diferente para la diabetes tipo 2 como ha sido evidente en los estudios iniciales. Adicionando a las nuevas tiazolidenedionas, la reciente introducción tanto de la exenatida (Byetta) y la pramlintida (Symlin) y la probablemente inminente introducción de los inhibidores de la dipeptidilpeptidas-4 (DPP-4) permitirán combinaciones terapéuticas adicionales con agentes hipoglicémicos orales establecidos. ¿Por qué entonces considerar a la insulina? Una razón se relaciona con la potencia. La insulina, a pesar de la ruta de administración, permanece como nuestra más potente terapia para descender la glucosa. Una segunda razón puede ser la seguridad. La insulina ha sido usada por 80 años y sus efectos colaterales son bien conocidos; por tanto, la insulina inhalada tiene el potencial para ser benéfica a largo plazo también. El efecto de tratar la hiperglicemia dentro de cuatro o cinco años con inhibidores de la DPP-4 o la exenatida se desconoce.
¿Pero sabemos todos los riesgos de la insulina inhalada, o si la ruta de administración afecta el riesgo de eventos adversos? La aprobación fue retardada substancialmente debido a la importancia de los incrementos en la producción de anticuerpos anti-insulina y al pequeño descenso en la función pulmonar visto durante las pruebas en fase 3 que debían ser evaluadas.8 9 La actual evidencia indica que estos eventos adversos no son clínicamente molestos, aunque se planeo monitorizarlos a largo plazo.
Otras barreras potenciales para la aceptación de la insulina inhalada incluyen los costos y la satisfacción del paciente. El costo de la insulina inhalada El costo de la insulina inhalada y el acompañante dispositivo de administración no esta establecido, pero ciertamente excede al de la insulina inyectable. En relación a la satisfacción del paciente, la percepción de la tolerabilidad del régimen y la facilidad de uso son significativamente mayores en pacientes que fueron colocados al azar en la insulina inhalada, y una gran proporción de pacientes que aleatoriamente recibieron insulina inhalada escogieron continuar con ese régimen. Estos descubrimientos hacen ver que independientemente del tipo de diabetes la insulina inhalada es un apoyo a la terapia subcutánea de insulina o de agentes orales.10-12
Dado el perfil de seguridad y el control glicémico comparable se ha visto que la preparación de insulina inhalada en comparación con la administración de la insulina subcutánea, la aceptación del paciente puede probar ser un determinante primario para el éxito en el mercado. Para algunos pacientes, doctores y asesores financieros, el asunto del costo de la droga, la efectividad por costos, y la incertidumbre en relación al potencial a largo plazo de eventos adversos relacionados con la ruta pulmonar de administración tendrán un gran peso al percibir los beneficios de la facilidad de administración.
Ambas consideraciones contribuyeron a la reciente decisión de NICE( el National Institute for Health and Clinical Excellence) para declinar fondos para la insulina inhalada por el NHS. Esta opinión será revisada después de varios meses de comentarios públicos.13 Sin embargo, los pacientes con diabetes tipo 1 o insulino-dependientes tipo 2 que están molestos por las frecuentes inyecciones pueden ser capaces de mejorar su control de azúcar sanguíneo substancialmente y evitar complicaciones de la diabetes con este nuevo producto. Para pacientes con diabetes tipo 2 con agentes orales fallando y que son renuentes a comenzar un tratamiento con insulina, la insulina inhalada ofrece la misma eficacia como la subcutánea, sin las múltiples inyecciones diarias. Cuando se adicionan agentes orales, se puede obviar la necesidad por completo de la insulina subcutánea.
Emma Morton-Eggleston, instructor de medicina interna1, Eugene J Barrett, profesor de medicina interna y farmacologia2
1 University of Virginia School of Medicine, Box 801410, Charlottesville, VA 22908, USA, 2 University of Virginia School of Medicine, Box 801410, Charlottesville, VA 22908, USA
(ejb8x@virginia.edu )
Traducción: Dr. José Manuel Ferrer Guerra

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Competing interests: EJB has received consulting fees, speaking fees and a research grant from Pfizer pharmaceuticals, the manufacturer of Exubera, the first inhalable insulin preparation.
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