Terapia Intensiva Con Insulina Inhalada vía el Sistema de Manejo de la Diabetes con Insulina AERx

Terapia Intensiva Con Insulina Inhalada vía el Sistema de Manejo de la Diabetes con Insulina AERx
Una prueba de concepto de 12 semanas en pacientes con diabetes tipo 2
Kjeld Hermansen, MD1, Tapani Rönnemaa, MD, PHD2, Astrid Heide Petersen, MSC3, Shannon Bellaire, MSC3 and Ulf Adamson, MD, PHD4
1 Aarhus Amtssygehus, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark2 Turku University Central Hospital, Turku, Finland3 Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark4 Karolinska Institutet at Danderyds Sjukhus, Stockholm, Sweden
Address correspondence and reprint requests to K. Hermansen, MD, Department of Endocrinology and Metabolism, Aarhus Amtssygehus, Aarhus University Hospital, Tage-Hansens Gade 2, DK-8000 Aarhus C, Denmark. E-mail: kjeld.hermansen@aas.auh.dk
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OBJETIVO—Para comparar el control glicémico de la insulina vía el sistema de manejo de la diabetes con insulina AERx (iDMS) comparado con la insulina subcutánea, ambas combinadas con insulina NPH a la hora de acostarse, en pacientes con diabetes tipo 2.
INVESTIGACIÓN Y MÉTODOS—Los usos del AERx iDMS como una formula de insulina liquida para lograr una dosificación al tiempo de los alimentos precisa y flexible (con incrementos correspondientes a 1 IU administrada subcutaneamente) y asegurar la administración de insulina solo cuando la técnica respiratoria es optima. Esta prueba en pacientes con diabetes tipo 2 comparó el control glicémico (HbA1c) alcanzado por la insulina inhalada administrada vía AERx iDMS con aquellos usando insulina SC. Esta fue una prueba aleatoria, de 12 semanas, abierta, paralela, multicéntrica, multinacional en 107 pacientes no fumadores con diabetes tipo 2 (edad promedio de 59 años, duración media de la diabetes 11.9 años). Los pacientes al azar recibieron ya sea insulina humana de acción rápida vía AERX iDMS inmediatamente antes de los alimentos o bien insulina humana de acción rápida SC 30 min antes de los alimentos, ambas en combinación con insulina NPH al anochecer.
RESULTADOS—Las características de la línea basal y demográfica fueron similares entre los dos grupos. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la HbA1c entre la AERx y el grupo SC después de 12 semanas de tratamiento (7.84 ± 0.77 vs. 7.76 ± 0.77%, P = 0.60). La glucosa sérica en ayuno fue significativamente mas baja en el grupo AERx comparada con el grupo SC al final de la prueba (8.9 ± 3.8 vs. 10.8 ± 3.7 mmol/l, P = 0.01) con una dosis similar de NPH en los dos grupos (0.23 vs. 0.23 IU/kg, P = 0.93). No existieron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la variabilidad intra-sujeto de incremento de glucosa sanguínea en ayuno o postpandrial. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos. No hubo mayor preocupación de seguridad en el transcurso de la prueba.
CONCLUSIONES—En pacientes con diabetes tipo 2, la insulina inhalada prepandrial vía AERx iDMS es tan efectiva como la inyección de insulina SC prepandrial en alcanzar el control glicémico con una tolerabilidad similar.
Abreviaturas: FBG, glucosa sanguínea en ayuno • FSG, glucosa sérica en ayuno • iDMS, sistema de manejo de diabetes con insulina • PFT, prueba de función pulmonar • SC, subcutánea • TEAE, tratamiento emergente de eventos adversos.Traducción: Dr. José Manuel Ferrer Guerra

Insulina Inhalada. Editorial del British Medical Journal

BMJ 2006;332:1043-1044 (6 May), doi:10.1136/bmj.332.7549.1043
Editorial
Insulina Inhalada
Adicionada a agentes orales, podría eventualmente remplazar a las inyecciones.
En enero del 2006 la US Food and Drug Administration aprobó la primera preparación de insulina inhalable para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2, esta preparación, comercializada por Pfizer, es una insulina regular, humana, pulverizada en seco contenida en un aerosol manejado mecánicamente por un dispositivo manual al momento de la inhalación. El polvo es pre-empacado en paquetes con una laminilla de 1 mg que proporciona 3 unidades de insulina y paquetes de 3 mg que proporcionan 9 unidades. Debido a que una unidad de insulina subcutánea corresponde a alrededor de 30 µg de insulina, la actividad de la insulina inhalada es solo alrededor del 10% de la insulina inyectada basándonos en el peso corporal.
La “ineficacia” en comparación con la insulina subcutánea supera la reproducibilidad de la dosificación. Primero, en pruebas clínicas la incidencia general de hipoglucemia –se ha visto que es comparable entre en las insulinas inhalada y subcutánea cuando se comparan con los niveles de control glicémico obtenidos. Sin embargo, la hipoglicemia severa fue más común y la hipoglicemia moderada menos común con los productos inhalados en las mismas pruebas. Esto obligue a hacer seguimientos a largo plazo. Segundo, los factores pulmonares (específicamente el estado de tabaquismo y el asma) afecta la absorción de la insulina inhalada, con absorción incrementada en fumadores y absorción disminuida en el asma. Por lo tanto, las poblaciones en las cuales la variabilidad de la absorción es muy grande (actuales y en recientes fumadores) no se consideran candidatos apropiados para terapia con insulina inhalada.
La insulina inhalada es de acción rápida, con un pico de exposición plasmática entre 30 y 90 minutos después de la dosificación (similar a los análogos de insulina de acción rápida). Ahora bien, la insulina inhalada tomada antes de los alimentos se ha observado que tiene un marcado efecto sobre la glicemia en ayunas en humanos que la insulina subcutánea pre-alimentos,1 sugiriendo una acción prolongada. También, en estudios sobre animales, la insulina inhalada se ha visto que tiene un menor efecto sobre la producción de glucosa hepática, con un correspondiente mayor efecto sobre el depósito de glucosa periférica, que la insulina regular infundida intravenosamente.2 Si acaso esto es aplicable a los humanos no se sabe.
Considerando la eficacia, las pruebas en fase 3 son razonablemente convincentes en que el control glicémico general cuando es valorado por la hemoglobina A1c es similar con la insulina regular subcutánea y los productos inhalados en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2. En pacientes con diabetes tipo 1, la insulina inhalada prepandrial ha sido estudiada en combinación con la insulina glargina, ultralenta al anochecer,3, y dos dosis diarias de insulina isófona (NPH).4 La eficacia en pacientes con diabetes tipo 2 ha sido valorada en pacientes sub-óptimamente controlados por dieta y ejercicio al azar a dosis máximas de rosiglitazona versus insulina inhalada pre-alimentos5 así como aquellos recibiendo tratamiento estable de insulina basal o en bolos.6 El efecto de la insulina inhalada pre alimentos cuando se adicionó a un régimen oral pre-existente fue estudiado en pruebas de fase 2 de pacientes en los cuales el tratamiento oral con sulfonilurea o metformina había fallado.7
Para la diabetes tipo 1, la insulina inhalada es fácilmente aceptada tanto por el público como por la comunidad medica. Es quizás sorprendente como frecuentemente individuos con larga estancia en diabetes tipo 1, se hayan adaptado a inyecciones múltiples diarias, es emocionante el potencial de necesitar de solo una dosis, la inyección de insulina de larga acción diariamente, con insulina inhalada remplazando las inyecciones antes de los alimentos.
El Mercado para la insulina inhalada en la diabetes tipo 2 es más complejo. La insulina inhalada ha estado bajo desarrollo por un número de años. Esto nos adentrará en una visión terapéutica diferente para la diabetes tipo 2 como ha sido evidente en los estudios iniciales. Adicionando a las nuevas tiazolidenedionas, la reciente introducción tanto de la exenatida (Byetta) y la pramlintida (Symlin) y la probablemente inminente introducción de los inhibidores de la dipeptidilpeptidas-4 (DPP-4) permitirán combinaciones terapéuticas adicionales con agentes hipoglicémicos orales establecidos. ¿Por qué entonces considerar a la insulina? Una razón se relaciona con la potencia. La insulina, a pesar de la ruta de administración, permanece como nuestra más potente terapia para descender la glucosa. Una segunda razón puede ser la seguridad. La insulina ha sido usada por 80 años y sus efectos colaterales son bien conocidos; por tanto, la insulina inhalada tiene el potencial para ser benéfica a largo plazo también. El efecto de tratar la hiperglicemia dentro de cuatro o cinco años con inhibidores de la DPP-4 o la exenatida se desconoce.
¿Pero sabemos todos los riesgos de la insulina inhalada, o si la ruta de administración afecta el riesgo de eventos adversos? La aprobación fue retardada substancialmente debido a la importancia de los incrementos en la producción de anticuerpos anti-insulina y al pequeño descenso en la función pulmonar visto durante las pruebas en fase 3 que debían ser evaluadas.8 9 La actual evidencia indica que estos eventos adversos no son clínicamente molestos, aunque se planeo monitorizarlos a largo plazo.
Otras barreras potenciales para la aceptación de la insulina inhalada incluyen los costos y la satisfacción del paciente. El costo de la insulina inhalada El costo de la insulina inhalada y el acompañante dispositivo de administración no esta establecido, pero ciertamente excede al de la insulina inyectable. En relación a la satisfacción del paciente, la percepción de la tolerabilidad del régimen y la facilidad de uso son significativamente mayores en pacientes que fueron colocados al azar en la insulina inhalada, y una gran proporción de pacientes que aleatoriamente recibieron insulina inhalada escogieron continuar con ese régimen. Estos descubrimientos hacen ver que independientemente del tipo de diabetes la insulina inhalada es un apoyo a la terapia subcutánea de insulina o de agentes orales.10-12
Dado el perfil de seguridad y el control glicémico comparable se ha visto que la preparación de insulina inhalada en comparación con la administración de la insulina subcutánea, la aceptación del paciente puede probar ser un determinante primario para el éxito en el mercado. Para algunos pacientes, doctores y asesores financieros, el asunto del costo de la droga, la efectividad por costos, y la incertidumbre en relación al potencial a largo plazo de eventos adversos relacionados con la ruta pulmonar de administración tendrán un gran peso al percibir los beneficios de la facilidad de administración.
Ambas consideraciones contribuyeron a la reciente decisión de NICE( el National Institute for Health and Clinical Excellence) para declinar fondos para la insulina inhalada por el NHS. Esta opinión será revisada después de varios meses de comentarios públicos.13 Sin embargo, los pacientes con diabetes tipo 1 o insulino-dependientes tipo 2 que están molestos por las frecuentes inyecciones pueden ser capaces de mejorar su control de azúcar sanguíneo substancialmente y evitar complicaciones de la diabetes con este nuevo producto. Para pacientes con diabetes tipo 2 con agentes orales fallando y que son renuentes a comenzar un tratamiento con insulina, la insulina inhalada ofrece la misma eficacia como la subcutánea, sin las múltiples inyecciones diarias. Cuando se adicionan agentes orales, se puede obviar la necesidad por completo de la insulina subcutánea.
Emma Morton-Eggleston, instructor de medicina interna1, Eugene J Barrett, profesor de medicina interna y farmacologia2
1 University of Virginia School of Medicine, Box 801410, Charlottesville, VA 22908, USA, 2 University of Virginia School of Medicine, Box 801410, Charlottesville, VA 22908, USA
(ejb8x@virginia.edu )
Traducción: Dr. José Manuel Ferrer Guerra

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Competing interests: EJB has received consulting fees, speaking fees and a research grant from Pfizer pharmaceuticals, the manufacturer of Exubera, the first inhalable insulin preparation.
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Diabetes e Insulina -- Indicaciones, Iniciación e Innovaciones

Diabetes Insulino—Dependiente: Una Perspectiva Fisiopatológica
Prevalencia y Límites Económicos de la Diabetes

1. Proyecciones Globales para la Diabetes Epidémica: 2003-2025
La diabetes es una epidemia nacional y mundial. Los datos indican que dentro de pocos años, aproximadamente 333 millones de personas tendrán diabetes, representando un incremento del 72% en la prevalencia a los que figuraba en el 2003.[1] La necesidad de identificación de personas con diabetes y un tratamiento agresivo para minimizar o prevenir las complicaciones de la enfermedad nunca se habían hecho mas urgentes. Los Estados Unidos es la casa de un estimado de 21 millones de personas con diabetes y un estimado de un tercio de ellos están sin diagnosticarse. Esta hiperglicemia, desconocida y no tratada es una silenciosa causante de complicaciones devastadoras en millones de gentes. Desde el momento de inicio fisiológico hasta el desarrollo de los síntomas o signos iniciales que llevan al diagnostico clínico es de 8 a 12 años, tiempo precioso que esta siendo perdido. Identificar a estos individuos antes de que se desarrollen las complicaciones debe ser el enfoque primario.
La diabetes—y específicamente la diabetes tipo 2—afecta a poblaciones minoritarias mas frecuentemente. La diabetes es también la principal causa de ceguera en el adulto, enfermedad renal Terminal, y amputaciones no traumáticas. Además, es el factor de riesgo mayor para enfermedad cardiovascular. En parte, la causa numero uno de muerte en gentes con diabetes es la enfermedad cardiovascular, esto es solo una de las muchas razones por las que la enfermedad cardiovascular es la complicación mas importante de esta condición.
El costo total para la diabetes y sus complicaciones en 2002 se estimó en 132 billones—aproximadamente 14% de todos los dólares disponibles para cuidados de salud en el país. Además a esta tremenda cantidad de dinero, el destino de este gasto es también una preocupación. Los análisis revelan que el 80% de estos dólares fueron gastados en las complicaciones relacionadas con la diabetes. Esto último resalta la necesidad de actuar tempranamente en la historia natural de la enfermedad para identificar a las personas prontamente, y tratarlas más agresivamente para prevenir o reducir las complicaciones.
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 1 y Tipo 2

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 1
La diabetes tipo 1 usualmente ocurre en muchos individuos jóvenes, particularmente en niños y adolescentes, aunque se puede desarrollar a cualquier edad, incluyendo en adultos. La diabetes tipo 1 es predominantemente una enfermedad autoinmune, en la cual el sistema inmunológico forma anticuerpos que destruyen las células beta en el páncreas que son las responsables para la producción de insulina. Existe también la especulación de que hay un factor disparador, o cualquier otra agresión, que modifica las células beta en el páncreas, aunque esto no ha sido claramente demostrado en todos los casos.
Durante muchos años antes del diagnóstico, las células beta producen suficiente insulina para evitar la presentación de los síntomas. Sin embargo, durante este periodo, es posible identificar personas que tienen circulando estos auto-anticuerpos.[2] Ahora bien, la medición de estos anticuerpos en cada paciente nunca ha sido una recomendación práctica ni recomendada. Además, la diabetes tipo 1 no es tan común como la diabetes tipo 2, por lo que no se han probado métodos para prevenir su progresión cuando se diagnosticó. Aun más, no cada uno de estos anticuerpos en su circulación necesariamente desarrollará la diabetes tipo 1 plena. Esta línea de investigación esta siendo fuertemente estudiada para obtener más información acerca del papel de los anticuerpos en la diabetes.
La primera manifestación de la diabetes tipo 1 puede ser la pérdida de la primera fase de la respuesta de insulina siguiendo una curva de tolerancia a la glucosa intravenosa. Esto indica que el páncreas no esta produciendo cantidades adecuadas de insulina en respuesta a los niveles incrementados de glucosa. Con el tiempo, esto se traduce en una intolerancia a la glucosa. Eventualmente, los niveles e glucosa sanguínea se incrementan en los pacientes normales, llevando ya sea a la cetoacidosis diabética o a síntomas severos de hiperglicemia. Aquí es cuando la mayoría de las gentes con diabetes tipo 1 son diagnosticados, pero cuando esto ha ocurrido, un estimado del 90% de las células beta pancreáticas han cesado en su función. Una vez que la diabetes tipo 1 se desarrolla, los pacientes deben ser tratados agresivamente con insulina para controlar los niveles de glucosa sanguínea y prevenir complicaciones.
Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
Dos problemas principales mayores llevan al desarrollo de la hiperglicemia en la diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta. Los pacientes típicamente progresan desde niveles de glucosa normales hasta un estado ahora definido como pre-diabetes, el cual esta caracterizado por intolerancia a la glucosa (FG) en ayunas y/o disminución de la tolerancia a la glucosa. Algunos de estos pacientes en que ha avanzado la prediabetes presentan franca hiperglicemia.
Anormalidades tales como la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión, y la disfunción endotelial se pueden presentar muchos años antes de que se desarrolle la prediabetes o la diabetes. Todos estos elementos son el síndrome metabólico, o síndrome de resistencia a la insulina. Los factores genéticos y ambientales también contribuyen al desarrollo de cada una de estas condiciones comórbidas.
Las complicaciones de la diabetes son usualmente separadas en complicaciones microvasculares—tales como retinopatía, neuropatía, y neuropatía—y complicaciones macrovasculares –tales como enfermedad cardiovascular, enfermedad vascular periférica, e ictus. La hiperglicemia es el factor más contribuyente en el desarrollo de la mayoría de estos; por lo tanto, tienden a aparecer después de que ella ocurra. Sin embargo, este no es necesariamente el caso de la enfermedad cardiovascular. La ateroesclerosis, la principal causa de enfermedad cardiovascular, puede de hecho preceder al desarrollo de la diabetes tipo 2. Esto se debe a que la enfermedad cardiovascular se desarrolla independientemente de la hiperglicemia en presencia de estos otros factores de riesgo.
El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) fue un gran estudio a largo plazo que valoró tanto el control glicémico estrecho como la prevención de las complicaciones. Este estudio encontró que al momento del diagnóstico (típicamente en la presentación de los síntomas) mas del 50% de los pacientes ya tenían alguna forma de complicación.[3] Esto ofrece un fuerte apoyo para el argumento para identificar a las personas en riesgo de diabetes antes de que se desarrollen las complicaciones.
Identificando a los Pacientes en Riesgo
Existen 3 principales anormalidades en personas con diabetes tipo 2: 1) el páncreas no es capaz de producir suficiente insulina; 2) resistencia a la insulina, definida como la incapacidad de la insulina para promover la captación de glucosa en la grasa y en el músculo esquelético; y 3) la incapacidad del hígado para suprimir la producción de glucosa.
2. Diabetes y Obesidad en los Estados Unidos
Ha sido demostrada una estrecha relación entre tener diabetes y estar en sobrepeso. Esta gráfica ilustra los cambios en la prevalencia de la diabetes junto con el peso corporal medio en la población de EEUU..[4]
La prevalencia de obesidad en los Estados Unidos se ha incrementado en 61% desde 1991,[5] y, de acuerdo a esta figura, mas del 60% de los adultos en EU están en sobrepeso.[6] Además, mientras la obesidad es un factor, la distribución de la grasa también juega un papel. La obesidad abdominal se refiere a la grasa intra-abdominal o visceral, de la cual se sabe que lleva a complicaciones debido a su liberación de citoquinas , que son hormonas de los adipositos (frecuentemente se refiere a ellas como “adipoquinas).[7] Se ha demostrado que entre mayor es la obesidad abdominal, mayor es el riesgo de las complicaciones. Son dos las razones por las que se promueven las complicaciones: se promueve más resistencia la insulina; y esto lleva a la disfunción endotelial, por lo que se incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto es el porque ahora entendemos que las gentes que tienen sobrepeso tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular así como de diabetes tipo 2.
Factores que Llevan a la Resistencia a la Insulina
Dos factores llevan a la resistencia a la insulina: una predisposición genética y un número de otros factores adquiridos. Es bien conocido que existe una predisposición genética para ambas diabetes y para la resistencia a la insulina, y es probable que múltiples genes estén involucrados. Continúa la investigación en esta área y de las aplicaciones clínicas de la búsqueda genética y la terapia siguen siendo importantes metas futuras
Varios factores adquiridos también contribuyen a la resistencia a la insulina; estos incluyen estar en sobrepeso y ser sedentario. Además, el uso de algunos medicamentos tales como los esteroides y ciertas terapias para el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) pueden causar resistencia a la insulina. Dos elementos adicionales que son muy importantes en la fisiopatología de la resistencia a la insulina son la hiperglicemia, conocida como glucotoxicidad, y una elevación de los ácidos grasos libres, también conocida como lipotoxicidad.
La resistencia a la insulina causa que las células beta pancreáticas produzcan mas insulina como una medida compensatoria. Esta hiperinsulinemia mantiene los nieles de glucosa adecuados—mientras que las células beta continúen su función, por lo que la diabetes no se desarrolla. Cuando la función de las células beta se hace anormal y otros factores adquiridos se hacen presentes, las células no pueden producir suficiente insulina para compensar, llevando a hiperglicemia y eventualmente a la diabetes tipo 2. Esto se conoce como el fenómeno dual, o anormalidad dual: resistencia a la insulina y disfunción de las células beta.

3. Relación Hiperbólica Entre Secreción y Sensibilidad a la Insulina
Esta gráfica ofrece otra visión de la relación entre estos dos factores. En esta se indica que los individuos altamente sensibles a la insulina (jóvenes, sanos, delgados) no necesitan producir mucha insulina sus niveles de glucosa normales. Sin embargo, una persona menos sensible a la insulina o mas resistente a la insulina requiere mas insulina para compensar.[8] Una persona conforme va envejeciendo, tiene mas sobrepeso, y es mas sedentaria, el páncreas necesita trabajar mas duro para producir mayores niveles de insulina. En personas que tengan una predeposición genética para insuficiencia de este sistema compensatorio normal, en este momento, las células beta no pueden mantener este ritmo elevado, y se desarrolla una falta de tolerancia a la glucosa y eventualmente una diabetes tipo 2. Este es el por qué la obesidad no automáticamente lleva a la diabetes tipo 2—algunas personas tienen células beta para producir suficiente insulina para compensar indefinidamente.
El tiempo es otro factor clave en el desarrollo de la diabetes tipo 2. El estudio UKPDS reveló que en el momento en que una persona es diagnosticada con diabetes tipo 2, alrededor del 50% de la función de sus células beta ya se había perdido, y esta declinación continua con el tiempo.[9] Extrapolando esto hacia atrás en el tiempo, esto quiere decir que la función de las células beta comenzó a declinar casi 10 años o mas antes de ser diagnosticado. Desafortunadamente, aún cuando se mantenga un control estrecho, esta declinación seguirá ocurriendo en muchos pacientes. Por ejemplo, un paciente con diabetes tipo 2que ha sido bien controlado y esta siguiendo un programa de dieta y ejercicio puede súbitamente desarrollan un incremento en los niveles de A1C. Esto es típicamente un signo de que el páncreas no puede mantener mucho más la producción elevada de insulina. Esto podría ser resultado de que el paciente no esta siguiendo su plan de tratamiento, pero también puede ser un signo de tan solo una declinación de función de las células beta.
El estudio UKPDS cubrió un promedio de A1C de 7.0% en pacientes que recibieron terapia intensiva comparado con 7.9% que recibían tratamiento convencional. Sin embargo, en la mayoría de estos individuos, los niveles de A1C se incrementaban con el tiempo en relación con el método de terapia.[10] Esto revela una correlación inversa entre la función de las células beta y los niveles de A1C: cuando las células beta declinas, los niveles se incrementan. Esto es un elemento muy importante para considerar cuando tratar a los pacientes con diabetes tipo 2, debido a que en este momento, el páncreas en la mayoría de las personas no son capaces de responder a los medicamentos orales. En este punto, la única opción es administrar insulina. En parte, la introducción de la insulina como una opción de tratamiento antes de que el páncreas este completamente exhausto debiera ser considerado, este método puede reducir los efectos de glucotoxicidad sobre el páncreas, y quizás preservar su función por un periodo de tiempo prolongado.
Hiperglicemia Postpandrial
Uno de los primeros problemas que aparecen en los pacientes con diabetes tipo 2 es la pérdida de la primera fase de liberación de insulina. En individuos con células beta normales, la administración de glucosa intravenosa desencadena un incremento muy rápido en la producción de insulina. Esto no sucede en pacientes con diabetes tipo 2, y esto usualmente se traduce en una hiperglicemia postpandrial inicial, la cual es frecuentemente la primera anormalidad identificable en estos pacientes.
4. Impacto Del Desafío de la Glucosa Oral sobre los Niveles de Glucosa Plasmática e Insulina en la Diabetes tipo 2
Esta grafica muestra el impacto de un desafió de glucosa oral. Después de la administración de una carga de glucosa oral en una persona con un páncreas sano, la glucosa sanguínea se incrementa desde lo normal peo por debajo de 140 mg/dL, y entonces desciende en las siguientes 2 a 3 horas hasta los niveles normales. Esto es debido a que l pico de producción de insulina ocurre en los primeros 30 a 60 minutos de una administración de glucosa y retorna a lo normal dentro de pocas horas.[11] Por lo tanto, pretender que los pacientes en los que se encuentra una glucosa postpandrial de 160 o 180 mg/dL 1 o mas horas después de un alimento es normal debido a la reciente comida alta en carbohidratos es un error.
La verdad es que un páncreas saludable puede mantener los niveles por debajo de 140 mg/dL en cualquier momento, en relación con los alimentos, debido a que siempre produce la cantidad de insulina que se necesita. En una persona con diabetes y aun con prediabetes, los niveles de glucosa pueden irse mucho mas alto y tomar un largo tiempo para regresar a lo normal debido al retraso en la producción de insulina.
Esta es la historia natural de la diabetes: al inicio, el páncreas puede ser capaz de producir algo de insulina, y por medio de la dieta, el ejercicio, y quizás la adición de medicamentos orales, la enfermedad puede ser manejada. En algún punto, sin embargo, el páncreas cesa de producir suficiente insulina, y se debe administrar insulina exógena. Muchos médicos quieren saber si existen pruebas sanguíneas u otros métodos para determinar si el páncreas sigue produciendo insulina. Pudiera haber algunos métodos, pero el verdadero, el mejor indicador es la presencia sostenida de hiperglicemia. El mayor indicador de que la terapia con insulina se necesita es cuando un paciente con un nivel elevado de A1C no responde al tratamiento estándar.
Los estudios de autopsia indican que la masa de células beta cambia con el tiempo en pacientes con diabetes tipo 2 para compensar la resistencia a la insulina. Conforme el tiempo progresa, la habilidad para compensar decae, y la masa de células beta declina hasta el punto en que las personas con diabetes tienen una masa anormalmente baja de células beta, resultando en un descenso en la producción de insulina en el páncreas.[12]
Diabetes en Poblaciones Minoritarias
La poblaciones minoritarias, incluyendo Afro Americanos, México Americanos, Puertoricences Americanos, y otras, se ha demostrado que desarrollan diabetes tipo 2 mas frecuentemente.[13-17] Los Indios Pima—un grupo Indio que vive en Arizona y parte del norte de México—se ha encontrado que tienen el mas alto índice de diabetes en el mundo, con un estimado del 70% de todos los Indios Pima teniendo arriba de 35 años padecen diabetes tipo 2.[15] Se cree que esto es debido a una fuerte predisposición genética junto con altos índices de obesidad y estilo de vida sedentaria.
Los grupos minoritarios también tienden a exhibir más obesidad abdominal y más resistencia a la insulina, lo cual parece estar genéticamente determinado. Si esto es debido a algunas diferencias en la función de las células beta no esta claro, pero al final de cuentas, esto lleva al desarrollo de intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2.[18] Desafortunadamente, las complicaciones son también mas comunes es personas con diabetes en poblaciones minoritarias.[19] Parte de esto puede estar relacionado al peor control glicémico, como se ha demostrado en diferentes estudios, y pudiera haber otros factores biológicos que no son bien entendidos hasta el momento.
El Síndrome Metabólico
El síndrome metabólico, también conocido como el síndrome de resistencia a la insulina, es una colección de anormalidades que tienden a “viajar juntas.” Los pacientes con diabetes tipo 2 es más probable que exhiban otras anormalidades, tales como obesidad, hiperglicemia obvia, e hipertensión. Ellos también pueden tener un perfil de dislipidemia típico de resistencia a la insulina, con altos triglicéridos, bajas lipoproteínas de colesterol de alta densidad, y partículas de lipoproteínas de colesterol de baja densidad pequeñas.
Todas estas condiciones están relacionadas a la resistencia a la insulina, así como a algunos factores genéticos y ambientales que contribuyen a su desarrollo. En pacientes no diagnosticados, estos son factores de alto riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.
Diagnóstico de la Diabetes
Recientemente, las guías de tratamiento han sido actualizadas para reflejar que un nivel normal de FG se considera ahora que debe ser de menos de 100 mg/dL. Este se ha reducido desde 110 mg/dL solo desde hace unos pocos años. Una FG entre 100 y 125 mg/dL se conoce ahora como intolerancia a la glucosa, y un nivel que es de 126 mg/dL o mayor sugiere diabetes. Para confirmar un diagnostico de diabetes, se deben tener 2 FGs arriba de 126 mg/dL en 2 días separados.[20]
En pacientes con fallas en la FG, se recomienda una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Esta se realiza mediante administrar una carga de glucosa de 75 g, y checar los niveles a las 2 horas. El nivel normal en este punto debe ser menor de 140 mg/dL. Un nivel de glucosa entre 140 y 199 mg/dL indica curva de tolerancia a la glucosa anormal, y un nivel que es de 200 mg/dL o mayor sugiere diabetes. Adicionalmente, con poliuria, polidipsia, y/o perdida de peso inexplicable—los síntomas cardinales de la hiperglicemia—y unos niveles de glucosa mayores de 200 mg/dL, son suficientes para establecer el diagnostico de diabetes.[20]
Interesantemente, el concepto de glucosa en ayuno de 126 mg/dL como el umbral para el diagnostico de la diabetes esta basado en numerosos estudios que indican que este nivel lleva a un mayor riesgo de desarrollar retinopatía.[20] Por esto, la diabetes esta siendo definida por el riesgo de retinopatía, aunque pensando que la preocupación mas significativa en la diabetes es el desarrollo de enfermedad cardiovascular, la cual puede de hecho desarrollarse antes que un paciente alcance este nivel de glucosa. Quizás en el futuro, la definición podrá involucrar un mejor reflejo de las diferentes complicaciones.
5. Contribución de la Glicemia en Ayuno y Postpandrial a la A1a en la T2DM
Ha existido controversia sobre cual de las hiperglicemias ya sea en ayuno o postpandrial son de mayor preocupación cuando se trata a un paciente con diabetes. Aunque ambas son importantes, un estudio ilustra un punto de vista muy interesante. Esta gráfica ilustra el papel del nivel de la A1C. En este caso, el nivel es por arriba del 10%. Aproximadamente 70% de esta hiperglicemia es contribuida por la hiperglicemia en ayuno, mientras que solo el 30% proviene de la glicemia postpandrial. Sin embargo, lo opuesto es verdadero al reducir los niveles de A1C.[21] Esto sugiere que la importancia de controlar la hiperglicemia postpandrial se incrementa cuando el nivel de A1C ha bajado de 8%.
Este surgimiento del manejo práctico es benéfico. ¿Es posible atender aun paciente con una A1C de 7.3% u 8.5% como meta usando tan solo estrategias que se dediquen a la hiperglicemia en ayuno? Esto es improbable, debido a que este sistema no abarca a la hiperglicemia postpandrial. Al mismo tiempo, si un paciente tiene una A1C por arriba de 8%, tiene sentido atender primero la hiperglicemia en ayuno, y cuando los niveles de A1C desciendan, introducir terapias que específicamente tomen como blanco la hiperglicemia postpandrial. Obviamente las terapias que ataquen la hiperglicemia en ayuno y postpandrial se podrán siempre introducir al mismo tiempo.
6. La FPG, la Sobrecarga de Glucosa a las 2-h, y la Mortalidad en Individuos No Conocidos como Diabéticos: el Estudio DECODE
Mientras tanto, en los últimos años, se ha notado que la glucosa postpandrial puede de hecho estar asociada con el desarrollo de otos problemas. Los datos del estudio Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE), que se condujo en 13 países europeos, sugirió una asociación entre los niveles de glucosa OGTT a las 2-h y el riesgo cardiovascular. Esto revela que, la glucosa en ayuno de los pacientes puede ser relacionada con un mayor nivel de la OGTT a las 2-h, y aumentar así el riesgo de mortalidad cardiovascular.[22] Estudios adicionales demuestra que la hiperglicemia postpandrial puede estar relacionada con la disfunción endotelial, y que este puede ser un mecanismo que lleva a el incremento de la enfermedad cardiovascular. Se deben hacer más investigaciones en esta área antes de hacer conclusiones definitivas.
Razonamiento Para el Control Glicémico Estrecho en la Diabetes Tipo 1 y Tipo 2.
Con toda esta información en mente, el siguiente paso es utilizar todos los recursos disponibles para mejorar el cuidado de la diabetes. La American Diabetes Association sugiere que la A1C debe ser de menos de 7%.[20] El nivel normal para individuos saludables es de menos de 6%. De aquí surge la pregunta: ¿por qué no intentamos llevar la A1C a los niveles normales en estos pacientes, o hay alguna razón por lo cual no se quiera que se haga? La razón detrás de esto es histórica: tradicionalmente, llevar a un paciente a un nivel normal de A1C posee un riesgo de episodios severos o frecuentes de hipoglicemia. Sin embargo, con las nuevas terapias que están disponibles, este podría no ser el caso, y niveles por debajo de 7% se pueden alcanzar con menos riesgo.
Esto es el porqué muchas organizaciones descender los niveles de A1C como meta. Este es el caso, de la American Association of Clinical Endocrinologists quien recomienda menos de 6.5%. La organización Europea también sugiere menos de 6.5%.[23,24] también existe evidencia de que es mejor bajar los niveles de A1C. Estudios en personas con diabetes tipo 1, como es el caso de la prueba Diabetes Control and Complications Trial (DCCT),[25] y estudios en personas con diabetes tipo 2, como en los estudios Kumamoto[26] y el UKPDS[9], muestran un reducción significativa en el riesgo de complicaciones al descender los niveles de A1C.
Al completar el estudio DCCT, se continuo con un estudio de monitoreo , iniciándose el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). En ese momento, al completarse la prueba original DCCT con resultados demostrando que los programas intensivos , de remplazamiento fisiológico de la insulina mas efectivamente redujeron el riesgo de complicaciones, los pacientes en la rama de tratamiento convencional intensificaron su propio tratamiento y sus niveles de A1C se vinieron hacia abajo. Mientras tanto, muchos pacientes en la rama de tratamiento intensivo relajaron su régimen al completar el protocolo del DCCT, y sus niveles de A1C se incrementaron. Por lo tanto, en este punto se inicio el EDIC, que tuvo pequeñas diferencias entre los dos grupos.
7. El Estudio de Seguimiento EDIC del DCCT.
Al término de 4 y 8 años de seguimiento bajo el EDIC, la diferencia en el control glicémico había desaparecido no obstante, el índice de complicaciones continuo siendo muy diferente. Aquellas personas con control intensivo temprano continuaron desarrollando bajos índices de complicaciones.[27] Esto indica con fortaleza que el control temprano de la diabetes es crucial para prevenir o descender el desarrollo de las complicaciones.
Sin embargo, las razones para esto permanecen sin aclararse. Podría ser que algunos tejidos, una vez que han sido expuestos a la hiperglicemia, puedan ser irreversiblemente dañados. Aunque estos datos sugieren que el control temprano de la hiperglicemia, puede ser desventajoso, sigue siendo una meta importante a través del curso de la enfermedad. La prueba UKPDS demostró que en la diabetes tipo 2, cuando los niveles de A1C se incrementan, el riesgo de complicaciones también se incrementa. Este estudio encontró que por cada 1% de descenso en los niveles de A1C en pacientes con diabetes tipo 2, el riesgo general de complicaciones se redujo en aproximadamente 21%, y el infarto de miocardio el ictus, y la enfermedad macrovascular descendieron en 14%, 12%, y 37% respectivamente.[28]
Metas para Pacientes Con Diabetes
Debemos expander nuestra visión para reconocer que la diabetes no es solo un problema de niveles de glucose en sangre. Los pacientes con diabetes, mas allá de los niveles de A1C, deben también enfocarse en la presión sanguínea y los lípidos, usar aspirina para ayudar a reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, y dejar de fumar.[20] Desafortunadamente, todo va junto. Un análisis de datos del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) desde reveló que solo el 37% de los pacientes alcanzaron una meta de A1C de menos del 7%. Esto quiere decir que el 63% de los pacientes no estaban alcanzando esta meta. Lo que es mas alarmante es que los mismos datos demuestran que solo el 7% de los adultos con diabetes tenían una combinación de una A1C menor de 7%, presión sanguínea menor de 130/80 mm Hg, y un colesterol total menor de 200 mg/dL. Por lo tanto, podemos decir, que en general, aproximadamente 93% de nuestros pacientes con diabetes no reúnen las metas básicas del tratamiento.[29]
Tratando la Diabetes con Insulina: Restaurando los Patrones Normales.
Tratamiento de la Diabetes.
El fundamento de la terapia con insulina se construye sobre otros parámetros de tratamiento incluyendo el establecimiento de metas de tratamiento generales, nutrición y ejercicio, programas de monitoreo, así como farmacoterapia y la progresión en la farmacoterapia, particularmente en personas con diabetes tipo 2. La forma para establecer que los pacientes requieren terapia con insulina, para alcanzar las nuevas, y más agresivas metas de tratamiento, es tener una terapia que se ajuste a los patrones fisiológicos de la insulina natural así como a las necesidades impuestas por los patrones de glucosa naturales. Hoy, las nuevas y más flexibles terapias con insulina permiten esta flexibilidad para ser cumplidas más precisamente.
El peso y la nutrición es una preocupación primaria, particularmente para pacientes con diabetes tipo 2. La obesidad en un problema mayor, así como el síndrome metabólico, juntas llevando a enfermedad coronaria significativa. Para aquellos con diabetes tipo 1, la pérdida de peso puede no necesariamente ser una meta, pero es razonable mantener un plan alimentario que se coordine con la terapia de insulina.
Los estudios han demostrado que a grasa abdominal centra acrecentada se relaciona con un incremento en la resistencia a la insulina por lo que lo previo enfatiza la necesidad de incorporar la pérdida de peso y la dieta dentro del plan de tratamiento.[30] La apropiada coordinación entre la insulina y la ingestión de alimento es también necesaria para evitar las fluctuaciones de los niveles de glucosa que causan hipoglicemia o estimulación del apetito, saboteando los esfuerzos dietéticos.

8. Efecto de 6 Meses de Reducción de Peso A Través de Dieta y Ejercicio sobre las Citoquinas Plasmáticas y los Marcadores Claves de la Inflamación en Sujetos Obesos Con Resistencia a la Insulina.
Los estudios han mostrado que la perdida de peso puede también reducir los niveles de citoquinas que promueven la enfermedad vascular y los procesos inflamatorios que probablemente contribuyan a ella.[31,32] debe quedar claro que el tratamiento de la diabetes requiere un balance cuidadoso de factores que afectan los niveles de glucosa para alcanzar el éxito.
Auto Monitoreo de la Glucosa Sanguínea.
La prueba o chequeo de la glucosa es el acto de hacer una prueba, dándonos un resultado y, mantener un registro escrito de los resultados. El “Monitoreo” es el proceso de seguimiento del tratamiento de la diabetes, y de cambiar y valorar todos los factores que están implícitos en el. Los resultados del chequeo de la glucosa son sin embargo un componente de un programa de monitoreo de la glucosa. La monitorización toma en cuenta s orales que el paciente esta tomando, o bien el momento del día, el nivel de estrés, etc. La compilación y análisis de esta información es crucial para un entendimiento de las dinámicas generales del programa de tratamiento de la diabetes.
Los pacientes (o los encargados de su cuidado) deben también conocer que hacer con los resultados de las pruebas. No es suficiente llevar un resultado exacto sin reaccionar cuando los números indican un pobre control. Los pacientes deben saber que hacer con los resultados de sus pruebas. Por supuesto, mantener los registros, anotando los resultados de las pruebas, y otros componentes del manejo de la glucosa son tan cruciales que usted puede ver los patrones e interrelaciones entre todos los factores que conllevan al manejo de la diabetes.
Programa de Monitoreo de la Glucosa

9. Patrones de Monitoreo de la Glucosa
El programa de auto monitoreo de la glucosa sanguínea (SMBG) se debe ajustar al régimen de tratamiento y a la rutina diaria, y la frecuencia de las pruebas se debe basar sobre el bienestar individual y la habilidad. Las pruebas mas intensivas se requieren para los programas de reemplazo fisiológico de la insulina que requieren 3 a 4 dosis de insulina diariamente, cada variación estará basada en los niveles de glucosa.
Un estudio publicado en 2002 demostró el valor de las pruebas. Se encontró que aquellos que se probaban mas frecuentemente, el 70% tenían una A1C de 8% o menos, mientras que el 78% de aquellos que no se monitorizaban tenían una A1C por encima de 8%.[33] Sin un programa de pruebas regular y un claro entendimiento del proceso, es muy difícil para los pacientes alcanzar o aun mantener el 8%, y ciertamente nunca la meta de 7%.
Medicamentos Orales Antidiabetes en Diabetes Tipo 2

10. Sitios de Acción par alas Terapias Orales para la Diabetes Tipo 2
Para las personas con diabetes tipo 2, la terapia oral es frecuentemente el primer paso en la intervención farmacológica para la diabetes. Las terapias orales están divididas en varias clases, con distintos tipos de acción hipoglicémica para cada una, como se ilustra. Esta variedad de terapias frecuentemente tienen un significativo beneficio terapéutico inicial para las personas con diabetes tipo 2, aunque, con el tiempo, ellas pueden no ser suficientes para alcanzar los niveles de control deseables, y la terapia con insulina se hará necesaria.

11. Medicamentos Para Tratar la Diabetes Tipo 2
Varias manifestaciones clínicas pueden ayudar a determinar cuales medicamentos orales serán apropiados. El incremento en el gasto de la glucosa hepática y la falla en la captación de la glucosa a nivel muscular son manifestaciones de resistencia a la insulina. Los niveles elevados de glucosa plasmática en ayunas sugieren resistencia hepática a la insulina, mientras que la hiperglicemia postpandrial puede ser mas sugestiva de resistencia periférica a la insulina. La pérdida temprana de la primera fase de la liberación de insulina y aumento de la segunda fase de esta liberación, son hallazgos clásicos del inicio de la diabetes tipo 2, también pudiéndose manifestar ellas mismas en el patrón hiperglicémico postpandrial. Con el tiempo, un defecto mas generalizado en la liberación de insulina por las células beta producirá una hiperglucemia mas generalizada tanto en las etapas de tiempo pre- y postpandriales.
Cuando la monoterapia oral prueba ser inadecuada ya sea inicialmente o con el tiempo, la combinación de terapias orales frecuentemente se usa para alcanzar las metas. Las terapias de combinación pueden ser más efectivas debido a que tratan múltiples defectos fisiopatológicos encontrados en las personas con diabetes tipo 2.
Reconociendo Cuando la Terapia Con Insulina Se Hace Necesaria
Cuando la terapia con insulina se introdujo por primera vez se creyó que era la cura para la diabetes. Sin embargo, pronto se hizo aparente que el reto real es remplazar la insulina en forma que imite la fisiología normal. Aun hoy en día, aunque hemos hecho grandes avances, seguimos encarando el desafío de diseñar una terapia con insulina que sea fisiológicamente natural y fácil de administrar.
Con el tiempo, en la progresión de la diabetes tipo 2, la capacidad secretoria de la insulina declina hasta el punto donde se requiera la terapia con insulina. Por definición, las personas con diabetes tipo 1 están ya en esta categoría. Para ellos, la insulina es un tratamiento esencial en el sostenimiento de la vida, aunque las personas con diabetes tipo 1 frecuentemente tienen cantidades mínimas de secreción de insulina. Para los pacientes con diabetes tipo 2, la perspectiva de terapia insulínica frecuentemente ocurre años después de un exitoso tratamiento oral. Aunque de hecho la terapia oral no es la que “falla” ya que la terapia sigue trabajando, en realidad es que la terapia oral se hace inadecuada debido a su incapacidad para mantenerse de acuerdo con la progresiva perdida secretora de insulina o al empeoramiento de la resistencia a la insulina, y fracasa para lograr las metas del tratamiento.

12. Reconociendo lo Inadecuado de la Terapia
Los signos de inadecuación de la terapia oral incluyen el escenario clínico donde 2 medicamentos orales han sido titulados hasta sus máximas dosificaciones, y aun así el paciente permanece hiperglicémico, o tiene una perdida de peso con todo y hábitos alimenticios adecuados. Particularmente con una diabetes de larga duración, todo esto sugiere que la capacidad secretoria de insulina del paciente puede estar agotada.
Una consideración terapéutica en este punto es frecuentemente ir a 3 medicamentos no insulínicos. A lo mejor, el tercer agente puede descender la A1C por quizás un punto o punto y medio. Si esta mejoría no es la que se deseaba para alcanzar la meta, entonces la insulina se hace necesaria. Desafortunadamente, muchos pacientes tienen preconcepciones negativas de la terapia con insulina. Ellos frecuentemente asumen que las inyecciones serán muy dolorosas o que con ellas tendrán experiencias de episodios de hipoglicemia frecuentemente. Comúnmente, la peor parte acerca de la terapia con insulina es la anticipación a ella. Una vez que las personas la inician, ellos encuentran típicamente que es mucho menos onerosa de lo que anticiparon. No obstante, esta es con frecuencia una barrera mucho mayor para los pacientes que simplemente adicionar otro medicamento oral.
Desarrollando Un Programa de Terapia con Insulina

13. Definiendo las Metas de Terapia en la DM
La meta es el diseño de un programa de insulina para alcanzar un apropiado control de la diabetes—típicamente un nivel de A1C de menos de 7% o tan bajo como pueda ser seguramente alcanzado. Por esto, en el escenario anterior, si la A1C esta por encima de 8%, la terapia con insulina usualmente es necesaria. En esta grafica se proporciona un resumen de estas metas. Frecuentemente, debido a los obstáculos para la terapia con insulina, la terapia con frecuencia se inicia en forma retrasada muchos mas allá de lo que debería de ser para los pacientes, particularmente en aquellos con diabetes tipo 2. Estos pacientes pueden tener un nivel de A1C tan alto como 8%, 9%, o 10% antes de que la terapia con insulina pueda ser negociada.
Diseñar un programa óptimo de insulina requiere balancear las necesidades médicas con los intereses individuales de cada paciente y con su habilidad. La insulina inyectable ha sido típicamente presentada como un obstáculo para ciertos pacientes con descenso en su destreza manual o en su claridad visual, lo que impacta en la habilidad para auto administrarse la insulina. Los cambios en el estado mental requieren que otros preparen la terapia con insulina lo que puede restringir las opciones terapéuticas, y las condiciones medicas o el rechazo de los pacientes pueden limitar la habilidades o el bienestar de los pacientes para administrase 3 o 4 inyecciones al día.
Superando las Barreras para la Aceptación.
Los pacientes temerosos de las agujas y de la hipoglicemia, y preocupados acerca de la ganancia de peso, impactan su estilo de vida, y los eventos adversos, quizás vistos por miembros de la familia obstaculizan el uso de la insulina. Los médicos también crean barreras para la terapia con insulina, enarbolando preocupaciones acerca de la habilidad de su equipo de consultorio, y el tiempo necesitado para iniciar y manejar un tratamiento. Sin embargo, la necesidad de la insulina refleja la progresión natural de la diabetes, y cuando los pacientes que entraron en la fase de diabetes tipo 2 cuando esta es requerida, la terapia con insulina es lo correcto que se debe de hacer.
La pronta preparación de los pacientes para la posibilidad de terapia con insulina puede ser efectiva, especialmente explicarles los tratamientos actuales y el deterioro posible de la habilidad para secretar insulina. En este punto, el reemplazo terapéutico con insulina debe empezar. El concepto debe de presentase de manera entusiasta, resaltando lo afortunado que es que el tratamiento este disponible para hacerlo sentir mejor y potencialmente darle algunas mejoras en la flexibilidad de su estilo de vida. La insulina nunca debe ser presentada como un castigo por las fallase del paciente que esta siguiendo un programa con un régimen de dieta y ejercicio.
Superar los obstáculos del paciente también requiere establecer metas apropiadas. Si la hipoglicemia es un problema, la meta debe ser ajustarse para prevenir la hipoglicemia en tanto los pacientes continúan su terapia. El paciente y/o su proveedor de cuidados deben ser educados para observar los problemas del tratamiento y para participar en las decisiones del tratamiento. Las insulinas pre-mezcladas pueden ser útiles si hay dificultades para hace las mezclas. Muchos pacientes establecen una preferencia por 1 inyección diariamente, pensando que es lo suficientemente buena para mantenerlos sobreviviendo. Debe de ser enfatizados los beneficios de un régimen más fisiológico para lograr un estilo de vida normal más flexible.
Los dispositivos inyectables, plumas, y aparatos inhalables, así como los dispositivos para baja visión, pueden también ser útiles si ellos incrementan la conveniencia del paciente, su adherencia, y la adecuación de la dosis. Es también conveniente tener en el consultorio un equipo conocedor de todos los aspectos de la terapia con insulina, particularmente en un establecimiento de cuidados primarios en donde los médicos están extremadamente ocupados. Cuando hay llamadas telefónicas con preguntas y asuntos, un equipo conocedor podrá hacer que las cosas corran mas sencillamente.

14. Farmacocinéticas Estimadas de las Actuales Preparaciones de Insulina.
Están disponibles una amplia variedad de preparaciones de insulina. Los análogos de acción rápida se en forma incrementada utilizando en el diseño de programas de reemplazo fisiológico. Los agentes disponibles y sus propiedades farmacocinéticas se muestran en esta grafica. Las insulinas tradicionales Lenta y Ultralenta se han remplazado por las análogas de larga acción semejante a la basal. (Ver discusión abajo).

Principios para el reemplazo de Insulina Fisiológico para Imitar los Patrones de Insulina Basal y Pandrial en la Diabetes Tipo 1 y Tipo 2
Los reemplazos de insulina tratan de imitar lo que son los patrones de insulina normal que estarían en alguien sin diabetes. El concepto de bolo basal esta basado en alcanzar un balance entre el nivel de insulina pre-alimentos y la elevación de insulina post-alimentos en respuesta a una ingestión de una carga de glucosa. En individuos normales, la insulina basal es la insulina que es secretada constantemente para suprimir la producción de glucosa hepática y mantener la homeostasis de glucosa entre los alimentos. El bolo de insulina se refiere a una secreción incrementada de insulina en respuesta a una elevación de los niveles de glucosa postpandrial, promoviendo el deposito de glucosa postpandrial y retornando los niveles de glucosa postpandrial a los niveles prepandriales.
Como se asentó antes, tanto la glucosa pre- y postpandrial contribuyen al control de la glucosa como se refleja en los niveles de A1C. Tanto la producción de glucosa hepática como la resistencia a la insulina hepática contribuyen al nivel de glucosa en ayunas. Los factores contribuyentes a los niveles de glucosa postpandrial son más numerosos e incluyen: capacidad secretoria de la insulina, carga de glucosa proveniente de los alimentos, y sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos. El tratamiento exitoso de la hiperglicemia postpandrial frecuentemente requiere la mayoría o todos estos factores en juego.

15. FPG, Reto de Poscarga de Glucosa a las 2-h, y Mortalidad en Individuos No Conocidos como Diabéticos: Estudio DECODE
Los datos del estudio Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) mostraron un temprano marcador de que la hiperglicemia postpandrial realmente no tenia un impacto final sobre la mortalidad. Múltiples factores contribuyen a la variabilidad de los niveles de glucosa frecuentemente vistos en personas que usan terapia con insulina: cantidad y tipo de alimentos, actividad, niveles de estrés, hipoglicemia y rebote, e índices de absorción gastrointestinal y de insulina. Es importante mantener estos factores en mente cuando se valoran los patrones de variabilidad de la glucosa. Como se discutió antes, el registro del monitoreo puede ser extremadamente útil para proporcionar datos que ayuden a explicar cual(es) factor (es) pueden estar presentes.
Tipos de Insulina

16. Comparación de los Niveles de Insulina en Plasma con el Uso de Varias Insulinas
La insulina glargina (Lantus) y la detemir (Levemir) son análogos de la insulina de acción larga que ahora están disponibles. Estas nuevas insulinas proporcionan una liberación continua, mas prolongada desde el sitio de la inyección comparada con la tradicional protamina neutral Hagedorn (NPH). Ellas duran aproximadamente 24 horas, y son efectivas para bajar los niveles de glucosa en ayunas y reducir la hipoglucemia nocturna. Son bastante confiables en su absorción desde varios sitos.[34,35] Esta gráfica muestra como la glargina se compara con otras insulinas y con la terapia de bomba de insulina en proporcionar un abastecimiento de insulina basal.[36]
Los inconvenientes para la insulina regular para cubrir el aspecto pandrial son bien conocidos. Son de lento inicio, tanto que necesitan de 20 a 40 minutos antes del alimento. Sin embargo, si el alimento se retarda después de la inyección, puede ocurrir una hipoglucemia. Además, mientras el pico postpandrial de la ingestión de carbohidratos es típicamente desde 30 hasta tanto como 90 minutos (dependiendo del alimento), el pico de la insulina llega de 2 a 4 horas mas tarde. La acción de la insulina de larga duración crea el riesgo de hipoglicemia horas después del alimento.
Los nuevos análogos de la insulina tienen un inicio rápido y una duración de acción corta. Cuando se dan inmediatamente antes de los alimentos, este patrón de acción encaja mas estrechamente con el tiempo de absorción de los carbohidratos y, como resultado, limita mas efectivamente los picos hiperglicémicos postpandriales. Esta corta duración de actividad también reduce el riesgo de hipoglicemia horas después. Sin embargo, como estas insulinas dejan de trabajar dentro de alrededor de 3 horas, un reemplazo de insulina basal es requerido para cubrir el hueco entre alimentos, o se elevarían los niveles de glucosa. Las insulinas bifásicas son un intento de emparejar ambas la insulina de acción larga y de acción corta. Estas mezclas de insulina ofrecen la ventaja de reducir la hipoglucemia nocturna comparada con la insulina NPH sola.
Seleccionando el Programa Correcto de Insulina: Consideraciones Prácticas del Balance Bolo/Basal.
Tenemos 2 formas de régimen de insulina terapéutica. Una es minimizar la variabilidad en el estilo de vida para ajustar los regimenes de insulina para que puedan trabajar más apropiadamente. Esto requiere que el paciente coma los mismo cada día y en cada tiempo. La alternativa—que es la mas deseable—es maximizar la flexibilidad del régimen para permitir un rango ampliado de cambios en el estilo de vida, minimizando la variabilidad de la absorción de la absorción y acción de la insulina, mientras que se maximiza la adaptabilidad de la dosis de insulina en relación con los alimentos junto con el conteo de carbohidratos. Por medio de este método, el auto ajustes de la dosis de insulina se toman en cuenta por los cambios glicémicos y la actividad. Por medio de seguir un programa más flexible, los pacientes pueden tener un estilo de vida más flexible.
Un programa de insulina típico para personas con diabetes tipo 2 tradicionalmente comienza con la insulina a la hora de acostarse. Si se produce insulina suficiente durante el día, ya sea naturalmente, mediante asistencia estimulatoria por secretagogos orales de insulina o terapia de reemplazo de sincretina, o con la ayuda de sensibilizadores de insulina para reducir la resistencia a la insulina, se puede adicionar una dosis simple de insulina por la tarde. Los análogos basales de larga acción están siendo utilizados mayormente siendo usados para cubrir la necesidad de insulina en el transcurso de la noche, aunque la mezcla de NPH intermedia o una 70/30 en el alimento de la tarde puede ser una alternativa.
Los programas que proporcionan inyecciones vespertinas de insulina basal han sido efectivos en descender la A1C y la glucosa en ayunas. Ellos probablemente causen menos ganancia de eso e hipoglucemia nocturna que la NPH. El estudio Treta to Target encontró que una insulina análoga basal ofreció un control equivalente de la glucosa y la A1C aunque sin significativamente menos eventos hipoglicémicos.[37]
Teóricamente, las personas con diabetes tipo 2 tienen predominantemente hiperglicemia postpandrial, lo cual puede incrementar el riesgo macrovascular. Por lo tanto, esta es una razón para la temprana iniciación de la cobertura pandrial también. Sin embargo, cuando el paciente y su cuidador tienen rechazo a utilizar la insulina inyectada antes de los alimentos, este método no es frecuente que se tomen cuenta. Ahora bien, una vez que el paciente desarrolla una clara insuficiencia en la capacidad secretoria de insulina, se requiere claramente una cobertura total a lo largo de todo el día.
Esta circunstancia eleva a una cuestión filosófica acerca de tomar el siguiente paso en el diseño del tratamiento. Cuando se hace la conversión desde una insulina a la hora de acostarse, una opción debería ser comenzar con un programa de insulina convencional usando una insulina pre mezclada dos veces diariamente o una mezcla dividida diseñada por el propio usuario. Esto eventualmente llevará a un programa fisiológico completo. O, si también es posible a un acercamiento de cobertura fisiológica completa correctamente, usando una insulina de larga acción al momento de acostarse proporcionando una cobertura basal mas una insulina de acción rápida ante de los alimentos. En el crucero de esta decisión esta si el paciente esta bien tomando inyecciones de insulina adicionales prealimentos y monitorizándose para lograr una mayor flexibilidad en el estilo de vida. El aproximamiento más fisiológico tiene muchas ventajas, aunque las inyecciones frecuentes son comúnmente repelentes. Por esto, en esta situación, el clínico debe determinar los intereses del paciente, y si ellos se sienten bien al moverse a programa mas fisiológico se va por la vía correcta, esta es la mejor opción médicamente.
Mientras las terapias convencionales son mas simples , ellas no imitan tan óptimamente los patrones naturales de liberación de insulina, y la cobertura postpandrial es con frecuencia sub-optima. También son menos flexibles si hay alteraciones en el tiempo de los alimentos o en las cantidades.
Cuando cambiamos a un programa fisiológico diseñado por el usuario, puede ser aconsejable detener los secretagogos orales iniciales. Esto es porque ocurre hipoglucemia, que puede dificultar determinar si es debida a la insulina inyectada o es por el secretagogo. El secretagogo se puede reiniciar una vez que el programa de patrón de insulina haya sido establecido.

17. Programa de Inyecciones Múltiples: NPH e Insulina de Acción Rápida o Corta antes del Desayuno y Cena
Un régimen estándar, mixto dividido dos veces diariamente puede ser efectivo. Ahora bien, en pacientes con diabetes de larga duración y con anticuerpos contra la insulina, la insulina regular con frecuencia se prolonga por un periodo mas largo, de lo esperado, y puede extenderse dentro del periodo de tiempo donde se efectúa la acción predominante de la insulina NPH, haciendo pensar que es el efecto de la NPH. Esto puede hacer difícil determinar cual insulina esta causando ya sea la hiper o la hipoglicemia, si estas ocurren. Además, la insulina NPH frecuentemente menguará hacia el final del ciclo del sueño, lo que no es deseable, ya que las personas con frecuencia necesitan más insulina debido a la oleada de crecimiento hormonal lo que es conocido como el “Fenómeno del Amanecer.” Moviendo la NPH a la hora de acostarse ayudará a dar un mejor pico de acción en la mañana, aunque esto podría querer decir que hay que adicionar una dosis pequeña de NPH en la cena para tener una cobertura mejor durante el transcurso de la noche.